Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Dalam rute sintetis industri farmasi yang dikembangkan dalam kimia obat sering harus sepenuhnya didesain ulang oleh ahli kimia proses, dan ini sebagian karena persyaratan mereka yang berbeda. Perbedaan antara obat dan kimia proses dipengaruhi oleh banyak faktor yang perlu dipertimbangkan ketika meningkatkan proses kimia.

A.  Process Chemistry (Kimia Proses)

Secara luas Kimia proses melibatkan pengembangan proses yang praktis, aman dan hemat biaya untuk sintesis senyawa yang dipilih untuk maju dari penelitian atau penemuan ke skala yang lebih besar. Kimia proses merupakan suatu bidang ilmu di mana sebagian besar mengupayakan untuk memasukkan atau menyisipkan kimia hijau (green chemistry) atau hasil yang ramah lingkungan pada teknologi saat ini. Yang dimaksudkan dengan process chemistry (kimia proses) bukanlah chemical process (proses kimia). Dimana maksud dan tujuan dari process chemistry merupakan mempelajari suatu bidang ilmu, sedangkan chemical process merupakan suatu metode dalam pengubahan senyawa kimia.

Kimia medis menganggap bahwa kimia obat dan fleksibilitas rute adalah penting. Mereka mensintesiskan berbagai analog senyawa dalam skala kecil (sekitar 20mg) untuk pengujian guna meningkatkan aktivitas, mengurangi efek samping dan menghasilkan API yang dapat dengan mudah dan efisien diberikan kepada pasien maka dari itu senyawa yang digunakan harus memiliki sifat yang tepat dalam hal aktivitas, toksisitas, kelarutan, farmakokinetik dan farmakodinamik. Sebaliknya, kimia proses melibatkan pengembangan proses yang praktis, aman dan hemat biaya untuk sintesis senyawa pada skala yang lebih besar (kg hingga beberapa ton) yang telah dipilih untuk memajukan kimia medis. Oleh karena itu mereka umumnya bekerja pada molekul target tunggal dan menentukan rute terbaik ke target itu. Gambar 1 di bawah ini merangkum tahap-tahap kunci dalam kimia proses untuk pengembangan bahan farmasi aktif (API).

Gambar 1. Tahapan kimia proses untuk mengembangkan bahan farmasi

Secara sempit kimia proses dapat diartikan sebagai cabang kimia farmasi yang tugasnya didefinisikan sebagai desain dan penerapan sintesis organik praktis untuk mendukung pengembangan obat dan mengembangkan metode sintetis untuk mendukung kampanye kimia proses dengan melakukanlah hal-hal sebagai berikut : 

   - Desain sintesis praktis dan prosedur manufaktur 

   - Menyiapkan jumlah besar obat API untuk mendukung pengembangan awal

  - Beroperasi dalam segudang persyaratan peraturan yang berkembangan dalam menganalisis pengotor atau parameter tingkat rendah dan kinetika, kapan / proses apa yang berubah, garis waktu terkompresi. 

Kegiatan ini umumnya mengacu pada desain dan pengembangan rute sintetis untuk bahan kimia, khususnya molekul relavan farmasi, yang akhirnya dapat digunakan untuk memproduksi pada skala komersial. Menyediakan bahan untuk memungkinkan pengembangan klinis dan pengetahuan proses kimia yang terakumulasi untuk mengatur kerangka kerja umum di mana proses kimiawan menyeimbangkan dan memprioritaskan penelitian mereka.

B.   Combinatorial Chemistry (Kimia Kombinatorial)

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi berkaitan erat antar satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik. Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakaan senyawa tersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer. Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida. Strategi ini umum digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.

proses dalam sintesis kimia dapat dilakukan secara tradisional akan tetapi dapat berkembang dengan adanya kimia kombinatorial ini. Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda. Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut:

 

Gambar 2. Perbandingan Metode Sintesis Kimia Secara Tradisional dan Kombinatorial

Sedangkan pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat  setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

Kimia kombinatorial banyak berhubungan juga dengan  kejadian di alam  dan dalam tubuh manusia. Hal ini dapat dilihat pada sistem  immune manusia yang mampu rnemproduksi ratusan bahkan jutaan antibodi yang bervariasi, hanya dengan cara mengkombinasikan variable dari segmen-segmen struktur primernya saja. Dua pendekatan utama dalam kimia kombinatorial yaitu :

1. Dalam sintesis paralel, setiap senyawa disiapkan secara independen (terpisah). Umumnya reaktan pertama berhubungan dengan polimer yang kemudian ditempatkan ke dalam sumur kecil pada pelat kaca 96. Robot instrumen dapat diprogram untuk menambahkan urutan building block yang berbeda ke sumur yang berbeda, sehingga menghasilkan 96 produk yang berbeda pula. Ketika rangkaian reaksi selesai, polimer dicuci dan produk dilepaskan (dihasilkan).
2. Dalam sintesis perpecahan, reaktan awal berhubungan dengan polimer yang terbagi menjadi beberapa kelompok. Sebuah building block ditambahkan ke masing-masing kelompok polimer. Kelompok-kelompok yang berbeda digabungkan, kemudian campuran disusun kembali dan dibagi lagi untuk membentuk kelompok-kelompok baru. Building block lain ditambahkan ke masing-masing kelompok, kelompok-kelompok tersebut digabungkan kembali dan dibagi lagi, dan proses terus berlanjut. Misalnya polimer dibagi menjadi empat kelompok pada setiap langkah, jumlah senyawa meningkat dalam perkembangan 4 x 16 x 64 x 256. Setelah 10 langkah, lebih dari 1 juta senyawa telah disiapkan.

            Kimia kombinatorial memiliki aplikasi dalam penemuan  bahan-bahan  baru,  khususnya  di  bidang farmasi.  Dengan menggunakan metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obat-obatan yang sudah ada.

Gambar 3. Contoh pemodelan komputer untuk pengujian sintesis senyawa baru

Penggunaan pemisahan secara maya memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan eksperimen secara langsung, antara lain :

1. Biaya   yang   lebih   rendah,   karena   tidak   perlu membeli senyawa uji
2. Dimungkinkan   untuk   meneliti   senyawa   yang belum  pernah  disintesis  tanpa  harus  melakukan pengujian secara eksperimen langsung

            Meskipun  pengujian  dapat  dilakukan  secara  maya,tetap  dibutuhkan  eksperimen secara  nyata  agar  suatu senyawa  hasil  uji  dapat  dimanfaatkan  secara  nyata. Pengujian    secara    maya menggunakan simulasi komputer tetap   tidak   dapat   menggantikan   proses pengujian dengan eksperimen secara sepenuhnya. Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas  (luminescent) dengan substrat silikon.

PERTANYAAN !!!

1. Pada dasarnya kimia kombinatorial dilakukan terhadap obat-obatan, bsakah teknik ini dilakukan untuk pembuatan katalis ? Dan apa manfaatnya dibandingkan pembuatan katalis dengan metode yang lain ?
2. Pada kimia kombinationer dapat dilakukan karakteristikdari fasa padat dan fasa larutan, apakah pada fasa padat tersebut memiliki syarat ?

DAFTAR PUSTAKA

Federsel, H. J. 2009. “Chemical Process Research and Development in the 21st Century: Challenges, Strategies, and Solutions from a Pharmaceutical Industry Perspective”. Acc. Chem. Res. 42. 671-680.

http://en.wikipedia.org/wiki/Combinatorial_chemi stry,

http://www.advancedimagingpro.com/print/Advanced-Imaging-Magazine/Speeding-Up-DrugDiscovery-with-Imaging/1$4503,